Un método no hormonal específico para el esperma ofrece una opción prometedora para la anticoncepción masculina reversible

23 de mayo de 2024 Facultad de Medicina Baylor

La población mundial se ha multiplicado por más de 2,6 en los últimos 60 años. La tendencia creciente continúa: las proyecciones indican que el número de personas que viven en nuestro planeta aumentará a 9.000 millones en 2037, frente a los 8.000 millones de 2022. Estas cifras subrayan la necesidad de considerar la planificación familiar; sin embargo, los avances en anticoncepción han sido limitados en las últimas décadas. Concretamente para los hombres, no existen píldoras anticonceptivas orales.

En un estudio publicado en la revista Science, investigadores del Baylor College of Medicine e instituciones colaboradoras demuestran en modelos animales que un novedoso método no hormonal específico para espermatozoides ofrece una opción prometedora para la anticoncepción masculina humana reversible.

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Aunque los investigadores han estudiado varias estrategias para desarrollar anticonceptivos masculinos, aún no disponemos de una píldora anticonceptiva para hombres. En este estudio nos centramos en un enfoque novedoso: identificar una pequeña molécula que inhibiera la serina/treonina quinasa 33 (STK33), una proteína que es específicamente necesaria para la fertilidad tanto en hombres como en ratones."

Dr. Martin Matzuk, autor correspondiente, director del Centro de Descubrimiento de Fármacos y jefe del Departamento de Patología e Inmunología de Baylor.

Investigaciones anteriores han demostrado que la STK33 está enriquecida en los testículos y es necesaria específicamente para la formación de espermatozoides funcionales. En ratones, la anulación del gen Stk33 los vuelve estériles debido a espermatozoides anormales y escasa motilidad. En los hombres, una mutación en el gen STK33 provoca infertilidad por los mismos defectos espermáticos que en los ratones knockout Stk33. Y lo que es más importante, los ratones y hombres con estas mutaciones no presentan otros defectos e incluso tienen un tamaño testicular normal.

"Por lo tanto, STK33 se considera una diana viable con mínimas preocupaciones de seguridad para la anticoncepción en hombres", dijo Matzuk, que lleva 30 años en la facultad de Baylor y es Catedrático Stuart A. Wallace y Catedrático Robert L. Moody, Sr. de Baylor. Se han descrito inhibidores de STK33, pero ninguno es específico de STK33 ni potente para alterar químicamente la función de STK33 en organismos vivos".

Encontrar un inhibidor eficaz de la STK33

"Hemos utilizado la tecnología de química codificada con ADN (DEC-Tec) para examinar nuestra colección de miles de millones de compuestos y descubrir inhibidores potentes de la STK33", explica la Dra. Angela Ku, primera autora y científica del laboratorio Matzuk. "Nuestro grupo y otros ya han utilizado antes este método para descubrir inhibidores potentes y selectivos de la cinasa".

Los investigadores descubrieron potentes inhibidores específicos de la STK33, a partir de los cuales generaron con éxito versiones modificadas para hacerlos más estables, potentes y selectivos. "Entre estas versiones modificadas, el compuesto CDD-2807 resultó ser el más eficaz", afirmó Ku.

"A continuación, probamos la eficacia de CDD-2807 en nuestro modelo de ratón", dijo el coautor Dr. Courtney M. Sutton, becario postdoctoral en el laboratorio Matzuk. "Evaluamos varias dosis y esquemas de tratamiento y luego determinamos la motilidad y el número de espermatozoides en los ratones, así como su capacidad para fertilizar a las hembras."

El compuesto CDD-2807 atravesó eficazmente la barrera hemato-testicular y redujo la motilidad y el número de espermatozoides y la fertilidad de los ratones a dosis bajas. "Nos complació comprobar que los ratones no mostraban signos de toxicidad por el tratamiento con CDD-2807, que el compuesto no se acumulaba en el cerebro y que el tratamiento no alteraba el tamaño de los testículos, de forma similar a los ratones knockout Stk33 y a los hombres con la mutación STK33 ", señaló Sutton. "Es importante destacar que el efecto anticonceptivo era reversible. Tras un periodo sin el compuesto CDD-2807, los ratones recuperaron la motilidad y el número de espermatozoides y volvieron a ser fértiles."

"En nuestro artículo presentamos también la primera estructura cristalina de la STK33", afirmó el Dr. Choel Kim, coautor del trabajo, profesor asociado de bioquímica y farmacología molecular y miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor, quien añadió: "Nuestra estructura cristalina mostró cómo uno de nuestros potentes inhibidores interacciona con la quinasa STK33 en tres dimensiones. Esto nos permitió modelar y diseñar nuestro compuesto final, CDD-2807, para obtener mejores propiedades similares a las de un fármaco."

El Dr. Mingxing Teng, coautor del estudio y profesor adjunto de Patología e Inmunología y de Bioquímica y Farmacología Molecular en Baylor, afirmó: "Este estudio ha sido una proeza de nuestro equipo del Centro de Descubrimiento de Fármacos de Baylor y de nuestros colaboradores". Teng también es becario del Instituto de Investigación para la Prevención del Cáncer de Texas y miembro del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan de Baylor. "Partiendo de una diana anticonceptiva validada genéticamente, pudimos demostrar que la STK33 también es una diana anticonceptiva validada químicamente".

"En los próximos años, nuestro objetivo es seguir evaluando este inhibidor de la STK33 y compuestos similares al CDD-2807 en primates para determinar su eficacia como anticonceptivos masculinos reversibles", afirmó Matzuk.

Otros coautores del artículo afiliados a la Facultad de Medicina Baylor son Kiran L. Sharma, Hai Minh Ta, Kurt M. Bohren, Yong Wang, Srinivas Chamakuri, Ruihong Chen, John M. Hakenjos, Ravikumar Jimmidi, Katarzyna Kent, Feng Li, Jian-Yuan Li, Lang Ma, Chandrashekhar Madasu, Murugesan Palaniappan, Stephen S. Palmer, Xuan Qin, Zhi Tan, Yasmin M. Vasquez, Jian Wang, Zhifeng Yu, Qiuji Ye y Damian W. Young. Los coautores Matthew B. Robers y Jennifer Wilkinson están afiliados a Promega Corp. y Banumathi Sankaran está afiliado al Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley.