Los investigadores arrojan luz sobre las proteínas que controlan el desarrollo de los ovarios en ratones

22 mar 2024 Instituto Francis Crick

Investigadores del Instituto Francis Crick han arrojado luz sobre las proteínas que controlan el desarrollo de los ovarios en ratones antes y después del nacimiento. Esto podría permitir comprender mejor cómo se desarrolla la infertilidad femenina.

Tras sus investigaciones para identificar el gen responsable de iniciar el desarrollo de los ovarios en el embrión de ratón, los científicos se propusieron comprender qué genes mantienen las funciones de los ovarios, incluida la producción de óvulos, después del nacimiento.

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Experimentos anteriores han demostrado que la eliminación de un gen llamado Foxl2 en ratones hembra (XX) en distintos momentos del desarrollo tiene efectos diferentes según el momento. Si se elimina de los embriones, los ovarios se vuelven anormales y los ratones adultos son infértiles. Si se elimina en ratones adultos, sus ovarios empiezan a parecerse a los testículos.

En una investigación publicada hoy en Science Advances, el equipo descubrió que, si bien FOXL2 desempeña un papel durante el desarrollo embrionario, su mayor impacto se produce después del nacimiento, cuando la proteína regula la actividad de muchos más genes, incluidos algunos implicados en funciones críticas para el ovario como el desarrollo del óvulo.

FOXL2 es un tipo de proteína que se sitúa físicamente sobre regiones específicas del ADN ("potenciadores") e influye en la lectura de otros genes (diana).

Los investigadores utilizaron una técnica denominada proteómica de la cromatina para "pescar" todas las demás proteínas que interaccionan con FOXL2 cuando se une al ADN. Descubrieron que el número de interacciones proteínicas aumentaba drásticamente en los ovarios después del nacimiento en comparación con durante el desarrollo embrionario.

Entre otras muchas, identificaron una proteína llamada USP7, que se une a FOXL2 cuando interactúa con sus dianas de ADN. Hasta ahora, los investigadores desconocían la interacción entre USP7 y FOXL2 o el papel que desempeñaba USP7 en el desarrollo de los ovarios.

Cuando los investigadores eliminaron el gen Usp7 de ratones hembra, descubrieron que los ratones no podían desarrollar ovarios más allá de la pubertad, por lo que eran infértiles. El equipo cree que USP7 podría ser necesario para estabilizar FOXL2 sobre el ADN.

FOXL2 y USP7 comparten algunas funciones comunes en los seres humanos. Las personas que carecen de una copia del gen FOXL2 pueden empezar a fabricar óvulos, pero no desarrollan ovarios completos, por lo que tienen problemas de fertilidad. Las mutaciones de USP7 también pueden provocar infertilidad en las personas, así como trastornos del neurodesarrollo.

Las pruebas genéticas son clave para diagnosticar problemas de desarrollo sexual, por lo que los investigadores esperan encontrar las principales causas genéticas de la infertilidad y estudiar cómo las técnicas de edición de genes podrían ayudar en futuros tratamientos.

Robin Lovell-Badge, Jefe de Grupo del Laboratorio de Biología de Células Madre y Genética del Desarrollo del Crick, ha declarado: "En nuestra investigación, nos hemos acercado a las respuestas a dos grandes preguntas sobre el desarrollo: qué impulsa el desarrollo del ovario y cómo se mantiene la función del ovario. Hemos descubierto que FOXL2 desempeña funciones muy diferentes a lo largo del desarrollo, y hemos identificado otra proteína crucial, USP7.

"Los factores genéticos que subyacen al desarrollo femenino no se han estudiado tan bien como los del desarrollo masculino, porque muchas vías de desarrollo femenino ocurren al mismo tiempo y no en una secuencia fácil de seguir. La infertilidad es un gran problema en todo el mundo, por lo que arrojar luz sobre los genes y proteínas clave responsables en cada etapa es vital".

Esta es la primera vez que hemos podido utilizar estos enfoques para ver las interacciones que FOXL2, un factor crítico para la fertilidad femenina, establece con otras proteínas mientras están unidas al ADN en ovarios de ratón. Los factores que se unen activamente al ADN tienen más probabilidades de influir en la regulación de genes importantes para el desarrollo y la función del ovario. Hemos identificado USP7 mediante este método y esperamos poder encontrar muchas más proteínas responsables del desarrollo ovárico utilizando nuestro método".

Roberta Migale, investigadora postdoctoral en el Crick y autora primera y coautora principal del estudio

Robin y Roberta colaboraron con varios equipos de especialistas, entre ellos el Servicio de Modificación Genética, Bioinformática y Bioestadística, Proteómica, Citometría de Flujo, Histopatología Experimental, Microscopía Óptica y el Servicio de Investigación Biológica.

Los investigadores seguirán estudiando el papel de la proteína USP7 en el desarrollo sexual.