El microbioma vaginal a través de la lente de la biología de sistemas

Un nuevo artículo publicado recientemente en línea en la revista Trends in Microbiology revisa el enfoque de la biología de sistemas para explorar el microbioma vaginal (VMB), ayudando a entender su composición y función y los mecanismos por los que interactúa con el huésped.

Sin embargo, el VMB se conoce poco, más allá de la vaga idea de que una preponderancia de Lactobacillus se asocia a un estado "bueno" con una estructura comunitaria homogénea. Por el contrario, existe un estado indeseable de la VMB cuando se identifican especies más diversas en mayor abundancia.

Este último estado subóptimo suele estar relacionado con la vaginosis bacteriana (VB), que se da en una de cada tres mujeres durante su periodo reproductivo, y que puede tener graves consecuencias en su fertilidad. Por ello, es necesario investigar en este ámbito para comprender la direccionalidad y la magnitud de dichas asociaciones.

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El problema

Aunque se han realizado muchos estudios en este ámbito, es difícil entender cómo es un VMB óptimo debido a las complejas interacciones entre los microbios y otros factores del huésped. Esto significa que la MBV saludable puede diferir considerablemente de una mujer a otra y en diferentes momentos del ciclo vital de un mismo individuo.

Estos cambios se producen en cuestión de días, lo que contrasta con el cambio mucho más lento que se observa en los microbiomas intestinal, cutáneo y oral, que pueden cambiar a lo largo de meses o incluso años. Desgraciadamente, esto hace que los datos transversales sean bastante poco representativos a la hora de estudiar la asociación entre la composición del VMB, la función y la enfermedad, y por tanto hace que la mayoría de estos datos sean menos útiles de lo que podrían ser.

De nuevo, la VMB humana difiere significativamente de la de los animales, así como de los modelos basados en cultivos. En los primeros, incluso los primates no humanos no muestran las condiciones características de la vagina humana, incluyendo el pH ácido y el predominio de Lactobacillus .

En este último caso, algunos microbios son increíblemente resistentes al cultivo in vitro, mientras que en los distintos laboratorios se utilizan diversas condiciones de cultivo, en función de los medios. Esto podría hacer que el entorno de crecimiento fuera muy diferente al del cuello uterino y la vagina humanos, lo que invalidaría los resultados de dichos experimentos.

Por ello, las muestras clínicas de las que se cultiva, identifica y cuantifica la microflora vaginal constituyen la principal fuente de información sobre la MBV humana. Esta información está coloreada por variables experimentales y del huésped, que requieren sofisticadas adaptaciones estadísticas para lograr una conclusión válida.

"Aunque es relevante para todos los sitios del microbioma, [esto] es particularmente aplicable al VMB debido a su falta de modelos experimentales que permiten interrogar a la microbiota vaginal bajo condiciones controladas".

La solución

Este impasse puede resolverse con un enfoque de biología de sistemas, en el que se utilizan análisis cuantitativos para extraer los factores importantes que afectan al comportamiento y la función de una comunidad microbiana. Por ello, "el aprovechamiento de las técnicas de biología de sistemas aplicadas a otros microbiomas, así como el desarrollo de técnicas novedosas y la aplicación de estos métodos al VMB, tendrán un impacto significativo en la mejora de la salud de las mujeres."

El uso de la biología de sistemas puede superar los retos de estas complejas y múltiples redes interactivas externas e internas. Además, se pueden utilizar múltiples enfoques, según el tipo de información disponible y el objetivo del estudio.

Así, los métodos estadísticos o basados en datos son ideales cuando los datos de alto rendimiento son abundantes en un campo de estudio relativamente nuevo. Esto puede ayudar a sugerir qué perfiles microbianos están relacionados con la enfermedad o la salud. Dado que hasta ahora se sabe poco sobre el VMB, los modelos basados en datos han predominado hasta ahora.

Por el contrario, los métodos mecanicistas, basados en hipótesis, son mejores cuando ya se conoce mucho sobre un sistema, o al menos se dispone de los datos fundamentales, y la necesidad es comprender los mecanismos de las asociaciones causa-efecto que subyacen a la función biológica. Además, ayudan a establecer los rangos dentro de los cuales pueden darse la composición y las interacciones microbianas en situaciones normales y anormales.

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Algunos métodos mecanicistas son los modelos cinéticos de acción de masas o de dinámica de poblaciones (basados en ecuaciones diferenciales), los modelos metabólicos a escala del genoma (GEM) y los modelos basados en agentes (ABM).

¿Qué se ha conseguido?

El enfoque de la biología de sistemas ya ha ayudado a identificar y categorizar los tipos de estado de la comunidad (CST) asociados a la salud, la enfermedad o las transiciones entre ambas. Definidos primero por la abundancia microbiana, incorporaron datos demográficos y de salud de los pacientes para formar grupos de agrupación jerárquica. Además, se han desarrollado otros métodos, como la clasificación del centroide más cercano, para superar la variación inherente al conjunto de datos con el enfoque anterior.

Las agrupaciones de CST ayudan a simplificar la composición del VMB y, por tanto, sugieren asociaciones con la composición y la función de la comunidad. Pero esto es a costa de pasar por alto los factores específicos de la comunidad de los diferentes taxones.

Los enfoques multiómicos podrían integrarse con estrategias de biología de sistemas para identificar asociaciones con diferentes tipos de comunidad y perfiles específicos de metabolómica, transcriptómica y metagenómica, por ejemplo. Además, los modelos de bosque aleatorio y otros modelos avanzados de aprendizaje automático se están poniendo en marcha para ayudar a distinguir las VMB con predominio de diferentes microbios, como L. crispatus frente a L. iners o Bifidobacteriaceae.

Curiosamente, los modelos de redes neuronales han demostrado la superioridad de la metabolómica a la hora de describir con precisión el entorno cervicovaginal en comparación con la composición de la VMB o la inmunoproteómica. El uso integrado de estas estrategias podría ayudar a seleccionar los impulsores importantes de los estados de la VMB en la salud y la enfermedad.

Especialmente importantes podrían ser los conocimientos obtenidos sobre el riesgo de infecciones de transmisión sexual (ITS) con una mayor abundancia de microbios "malos". Por ejemplo, un aumento de L. iners parece estar asociado a un mayor riesgo de ITS, mientras que L. gasseri se asocia a la salud. Por el contrario, las especies Gardnerella vaginalis y Prevotella están relacionadas con la infección por Chlamydia.

Los modelos mecanísticos incluyen la técnica denominada MIMOSA (Model-based Integration of Metabolite Observations and Species Abundances), que utiliza el modelado de redes metabólicas para comprender la función de la comunidad a través de su contenido genético. Esto ayudó a identificar las especies Prevotella y Atopobium vaginae como moduladores clave del VMB, utilizando una puntuación de potencial de metabolitos basada en la comunidad (CMP). El CMP muestra el recambio de cada metabolito por una comunidad determinada.

Del mismo modo, las reconstrucciones de redes a escala del genoma (GENREs) podrían ayudar a entender el papel de los microbios fastidiosos en el VMB. Se están utilizando modelos basados en ecuaciones diferenciales ordinarias (ODE) para examinar cómo los fármacos pueden afectar al VMB y a la ecología de este sistema, mostrando cómo la composición fluctúa tras la exposición a diferentes factores.

¿Qué hay en el futuro?

Una multitud de estudios se ha centrado en el microbioma intestinal, y se han invertido casi 150 millones de dólares en el desarrollo y la estandarización de nuevas herramientas para su exploración. Los investigadores del VMB pueden utilizarlas para alcanzar sus objetivos. Entre ellas se encuentra BURRITO, una herramienta web que ayuda a visualizar la comunidad del microbioma según su abundancia relativa. Esto podría ampliarse para examinar la metagenómica del VMB, mostrando cómo se relacionan los síntomas de los pacientes con los CST.

Entre los enfoques de aprendizaje automático supervisado para comprender mejor el VMB se encuentran el Análisis de integración de datos para el descubrimiento de biomarcadores mediante componentes latentes (DIABLO), en el que los conjuntos de datos ómicos se integran por correlación, y el Análisis de correlación canónica generalizada regularizada dispersa (SRGCCA), utilizado en la enfermedad de Crohn.

Para superar las limitaciones impuestas por la falta de conocimiento sobre la clasificación funcional del VMB, pueden ser útiles las estrategias de aprendizaje no supervisado, como el análisis de factores multiómicos (MOFA).

También pueden utilizarse muchos modelos ODE basados en los modelos Lotka-Volterra generalizados (gLV). Entre ellos se encuentran web-gLV, el motor de inferencia de sistemas dinámicos microbianos para el análisis de series temporales del microbioma (MDSINE) y el método de aprendizaje de interacciones a partir de series temporales microbianas (LIMITS), así como adaptaciones más recientes como el Lotka-Volterra (cLV) y el algoritmo 'Biomass Estimation and Model Inference with an Expectation Maximization' (BEEM), que no dependen de la cultivabilidad de la comunidad ni de la disponibilidad de extensos conjuntos de datos longitudinales.

Los métodos más recientes incluyen algoritmos como Constant yield expectation framework (conYE) y MMinte, que simulan las condiciones del metabolismo y el crecimiento de la comunidad basándose en las densas interacciones entre las especies. Estas ingeniosas adaptaciones y enfoques podrían ayudar a entender los factores que conforman la dinámica VMB en la salud y la enfermedad en diferentes poblaciones.