Se descubre como evitar los riesgos en intervenciones terapéuticas mitocondriales

Una investigación realizada en el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) ha demostrado que la mezcla de ADN mitocondrial (ADNmt) de distintos orígenes puede tener efectos perjudiciales a medio y largo plazo. El ADNmt es un componente del material genético que se transmite exclusivamente de madres a hijos.

El estudio, publicado en Circulation, proporciona información valiosa sobre cómo identificar y evitar los posibles riesgos asociados a las intervenciones terapéuticas mitocondriales. Entre los métodos más populares se encuentran la inyección de mitocondrias de un óvulo de donante en el óvulo de una mujer con problemas de fertilidad y la terapia de sustitución mitocondrial destinada a evitar la transmisión de mutaciones causantes de enfermedades a los descendientes, lo que se conoce popularmente como "hijos de tres padres". La terapia de sustitución mitocondrial ya ha sido aprobada en el Reino Unido.

El nuevo estudio demuestra que, aunque la mayoría de las células no toleran la presencia de dos variantes genéticas mitocondriales y eliminan progresivamente uno de los dos ADNmt, algunos órganos importantes son incapaces de hacerlo, como el corazón, los pulmones y el músculo esquelético.

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Para el investigador principal, el Dr. José Antonio Enríquez, que dirige el grupo de Genética Funcional del Sistema de Fosforilación Oxidativa (GENOXPHOS) en el CNIC, los hallazgos tienen importantes implicaciones para los tratamientos que implican la transferencia de mitocondrias del donante, ya que demuestran que "los animales generados mediante estos procedimientos parecen sanos al principio de su vida, pero acaban sufriendo en su vida posterior insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, pérdida de masa muscular, fragilidad y muerte prematura".

En el cuerpo, la mayor parte del ADN se encuentra en los núcleos celulares. En los seres humanos, es allí donde se encuentran aproximadamente 20 000 genes del genoma. Sin embargo, otros 37 genes se encuentran fuera del núcleo: "Estos genes se localizan en compartimentos celulares llamados mitocondrias y constituyen el ADN mitocondrial", explicó el Dr. Enríquez.

El ADN nuclear se transmite de padres a hijos, y la madre y el padre aportan el 50% de esa mezcla cuando un óvulo es fecundado por un espermatozoide.

En cambio, el ADNmt sólo se hereda de la madre porque las mitocondrias del espermatozoide se destruyen en el interior del óvulo fecundado. La transmisión uniparental del ADNmt se da en casi todos los organismos. Además, el ADNmt está presente en múltiples copias por célula, y estas copias son todas esencialmente idénticas, un fenómeno conocido como homoplasma.

La presencia de más de una variante genética de ADNmt en la célula se denomina heteroplasmia. Aunque es muy rara, la heteroplasmia se produce a veces de forma natural como resultado de mutaciones del ADNmt y puede causar varias enfermedades. Los nuevos enfoques terapéuticos propuestos en los últimos años y destinados a prevenir enfermedades o tratar la infertilidad pueden generar una nueva forma de heteroplasmia en las personas.

Esta nueva forma de heteroplasmia, que implica distintas variantes de ADNmt no mutadas, se produce cuando las células de un individuo contienen tanto el ADNmt receptor original como el ADNmt donante transferido durante la intervención. En el grupo de GENOXPHOS del CNIC hemos investigado si esta ruptura de una barrera biológica natural tiene efectos fisiológicos detectables".

Dr. José Antonio Enríquez, investigador principal

Los investigadores demuestran que la selección entre las variantes de ADNmt que coexisten en la misma célula depende de su impacto en el metabolismo celular y puede ser modulada por variaciones en la función de los genes, la acción de los fármacos y los cambios en la dieta. "Todos estos factores ayudan a determinar la preferencia por un tipo de genoma mitocondrial sobre otro", escriben.

"La pregunta de por qué el ADNmt se transmite a los descendientes de un solo progenitor aún no tiene respuesta, pero hasta ahora la cuestión no tenía implicaciones para la salud", dijo la primera autora, la Dra. Ana Victoria Lechuga-Vieco. "Las nuevas terapias médicas que rompen esta barrera biológica pueden generar, de forma intencionada o no, mezclas de ADNmt de más de un individuo en la misma célula".

Antes de la publicación del nuevo estudio, "no sabíamos qué impacto tenía esta mezcla de ADNmt para el individuo", dijo el Dr. Enríquez.

Para abordar esta cuestión, el grupo de GENOXPHOS generó ratones con un único genoma nuclear pero con todas sus células conteniendo simultáneamente dos variantes distintas de ADNmt. "Esta cepa de ratones era fértil, y los animales jóvenes no mostraban ninguna enfermedad relacionada", explicó el Dr. Lechuga-Vieco.

Pero el análisis a largo plazo durante toda la vida de estos ratones mostró que la coexistencia de dos variantes de ADNmt en la misma célula comprometía la función mitocondrial.

"Observamos que las células rechazaban la presencia de dos genomas mitocondriales, y la mayoría eliminaba progresivamente una de las variantes de ADNmt. Sin embargo, sorprendentemente, órganos importantes como el corazón, los pulmones y el músculo esquelético no pudieron hacerlo", explicó el Dr. Lechuga-Vieco.

"Los órganos que pudieron eliminar una de las variantes de ADNmt, como el hígado, recuperaron su metabolismo mitocondrial y su salud celular, pero los que no pudieron se deterioraron progresivamente a medida que los animales envejecían", continuó el Dr. Enríquez.

Así, los animales, que parecían sanos en su juventud, en su vida posterior sufrían insuficiencia cardíaca, hipertensión pulmonar, pérdida de masa muscular, fragilidad y muerte prematura.

Los investigadores concluyen que los peligrosos efectos de las intervenciones terapéuticas mitocondriales identificados en el nuevo estudio muestran la necesidad de tener precaución en la selección del genotipo del ADNmt del donante.

Como afirman los autores en su artículo, los resultados del estudio de Circulation también implican que "incluso el método más prometedor, para la sustitución de mitocondrias de ovocitos portadores de mutaciones patológicas conocidas de ADNmt, puede no lograr la sustitución al 100%."

El estudio demuestra que las células receptoras tienen una gran capacidad para seleccionar y amplificar la variante original de ADNmt preexistente, que puede haber sido indetectable antes de la transferencia del ADNmt del donante. Por tanto, el procedimiento tiene el potencial de dar lugar a una mezcla de ADNmt de dos individuos en las células descendientes. "El mismo problema se plantea con el rejuvenecimiento de ovocitos mediante microinyección de citoplasma del donante", señaló el Dr. Enríquez.

Del mismo modo, añadió el Dr. Enríquez, "puede surgir un riesgo similar cuando se utilizan mitocondrias purificadas de donantes para tratar células dañadas implicadas en enfermedades cardiopulmonares o neurológicas."

El Dr. Enríquez subrayó que estos riesgos no significan que deba abandonarse la terapia de sustitución mitocondrial. Del mismo modo que las transfusiones de sangre y los trasplantes de órganos requieren un control cuidadoso de la compatibilidad entre receptor y donante, el Dr. Enríquez recomienda que cualquier estrategia terapéutica que corra el riesgo de mezclar variantes de ADNmt sanas de dos individuos debe "garantizar la plena compatibilidad entre los genomas mitocondriales del donante y del receptor."