Los investigadores descubren nuevas dianas para el tratamiento de la esquistosomiasis

Revisado por Megan Craig, M.Sc. Jul 21 2023

Los gusanos que causan la esquistosomiasis(Schistosoma mansoni) son inusuales en varios aspectos, especialmente en el hecho de que los adultos macho y hembra deben permanecer emparejados durante toda su vida para que la reproducción tenga éxito. Las hembras pueden producir hasta 3.000 huevos al día. Aproximadamente la mitad llegan al intestino o la vejiga del huésped. El resto son arrastrados por la sangre hasta el hígado y el bazo, donde provocan una grave inflamación y cirrosis hepática, la principal causa de mortalidad.

Investigadores del Instituto Butantan de São Paulo (Brasil) descubrieron una forma de separar a los machos de las hembras, impidiendo la reproducción y la liberación de huevos. En un artículo publicado en PLOS Pathogens, describen cómo lograron esta separación silenciando ARN no codificantes largos, que son por tanto una diana prometedora para tratar la enfermedad.

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Los ARN no codificantes largos (lncARN) se definen generalmente como transcritos con un tamaño superior a 200 nucleótidos que no se traducen en proteínas.

"Durante muchos años, los investigadores pasaron por alto los lncARN, a pesar de que representan el 97% de todo el ARN de las células humanas, porque no tenían funciones conocidas. En las dos últimas décadas, la investigación sobre el cáncer ha demostrado sobre todo que cuando los lncRNAs están desregulados, pueden causar enfermedades. Nuestro estudio muestra por primera vez y de forma funcional que los lncRNAs son esenciales para mantener la homeostasis en el parásito que causa la esquistosomiasis y son, por tanto, potenciales dianas terapéuticas", afirma Murilo Sena Amaral, coautor del artículo e investigador del Laboratorio del Ciclo Celular del Instituto Butantan.

El descubrimiento forma parte de un proyecto temático, apoyado por la FAPESP, para investigar el papel de los lncRNAs en general, utilizando el cáncer humano y los gusanos Schistosoma como modelos. El investigador principal es Sergio Verjovski-Almeida, profesor de la Universidad de São Paulo (USP) e investigador del Instituto Butantan. La FAPESP también apoyó el estudio a través de otros cuatro proyectos (18/24015-0, 19/09404-3, 18/19591-2 y 16/10046-6).

Aquí puede ser útil recordar que en los seres humanos, las plantas y los animales (incluidos los parásitos), toda la información genética está contenida en el ADN, que sirve como una especie de molde para la transcripción del ARN en el núcleo celular. Verjovski-Almeida subrayó que esta secuencia de acontecimientos se conoce como el "dogma central de la biología molecular": la información genética fluye sólo en una dirección, del ADN al ARN y a la proteína, y las proteínas realizan todo tipo de funciones en las células. La mayor parte del ARN transcrito no se traduce en proteínas, pero desempeña funciones vitales en los procesos celulares, como han demostrado las investigaciones de las últimas décadas.

Los investigadores analizaron datos de repositorios públicos para identificar los lncARN de S. mansoni que se expresaban más o menos cuando machos y hembras estaban emparejados o separados y, a continuación, utilizaron los resultados para seleccionar tres lncARN como dianas terapéuticas candidatas.

"S. mansoni está bien adaptado a vivir en las venas mesentéricas del huésped[que perfunden los intestinos] y puede permanecer allí durante décadas si no hay tratamiento. El emparejamiento -la hembra vive dentro del macho- es esencial para su supervivencia. Sin ella, mueren, como hemos demostrado en nuestros experimentos de laboratorio", afirma Amaral.

Separación y muerte

Los investigadores comenzaron con ensayos in vitro, colocando parejas de gusanos macho y hembra en placas de cultivo que contenían un medio con sangre, y añadiendo una molécula capaz de dirigirse al lncRNA de interés para reducirlo en el parásito.

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"Como prueba de concepto utilizamos una molécula de ARN de doble cadena", explicó Amaral, "que, al añadirse al medio de cultivo, se une al lncARN del parásito y provoca su degradación. Al cabo de un tiempo, comprobamos que los parásitos que recibían el tratamiento se separaban, se volvían menos viables, dejaban de liberar huevos y morían."

A continuación, los investigadores realizaron experimentos en ratones infectados por S. mansoni. Inyectaron el mismo ARN de doble cadena en el torrente sanguíneo de los animales y, con el tiempo, el lncARN diana disminuyó en los parásitos, provocando su muerte y disminuyendo la viabilidad de sus huevos.

Enfermedad desatendida

La esquistosomiasis es la principal enfermedad causada por helmintos (gusanos parásitos) y afecta a unos 200 millones de personas en todo el mundo. A pesar de esta importante prevalencia, durante 40 años el praziquantel ha sido el único fármaco disponible para tratar la enfermedad.

Según Verjovski-Almeida, el praziquantel tiene grandes limitaciones: "Lleva mucho tiempo en el mercado sin alternativas, y hay informes de gusanos resistentes. De ahí la necesidad de encontrar nuevas dianas terapéuticas contra la enfermedad. Nuestro estudio demostró que los parásitos pueden eliminarse del torrente sanguíneo del huésped atacando el fenómeno de emparejamiento. Nuestro próximo paso es desarrollar un fármaco que pueda hacer lo que el ARN de doble cadena hizo en nuestro estudio: silenciar la expresión del ARNlcn en el parásito", afirmó.