Un anticonceptivo masculino oral y a demanda

Las estimaciones actuales indican que alrededor del 50% de todos los embarazos en el mundo son no planificados. Para los hombres, las dos opciones anticonceptivas disponibles son la vasectomía o el preservativo, ambas asociadas a ciertas limitaciones.

En un reciente estudio de Nature Communications , los investigadores identifican un inhibidor soluble de la adenilil ciclasa (sAC) que podría utilizarse como anticonceptivo oral a demanda para hombres.

Un anticonceptivo masculino no hormonal evita eficazmente el embarazo en ratones

Formulación en gel de un nuevo anticonceptivo masculino en fase de prueba

Estudio: Anticoncepción masculina a demanda mediante la inhibición aguda de la adenilil ciclasa soluble. Crédito de la imagen: Yurchanka Siarhei / Shutterstock.com

Avances recientes en anticonceptivos masculinos

Se han investigado varios anticonceptivos hormonales por su capacidad para interferir en la espermatogénesis y, en última instancia, limitar la producción de espermatozoides. A pesar de las tasas de éxito de hasta el 94% en los ensayos clínicos, la mayoría de estas terapias no se llevaron a cabo debido a los efectos secundarios adversos. En la actualidad, se está investigando un gel tópico de nestorona-testosterona en muchos países de todo el mundo.

También se han investigado varias estrategias no hormonales, como la triptonida, una hierba que provoca la deformación de los espermatozoides y que acabó esterilizando a ratones y primates no humanos en ensayos preclínicos. Los inhibidores de la peptidasa epididimaria (EPPIN) también son agentes no hormonales que han demostrado bloquear la actividad de los espermatozoides en primates no humanos.

Las estrategias terapéuticas hormonales y no hormonales antes mencionadas requieren varios meses de tratamiento continuado antes de considerarse eficaces. Además, se requiere un periodo de tiempo similar tras el cese del tratamiento para que sus efectos sean reversibles.

¿Qué es el sAC?

Dentro de los testículos, concretamente en la cauda epididimaria, los espermatozoides maduros se almacenan en un entorno estable de bicarbonato que se mantiene a una concentración de aproximadamente 5 milimolar (mM). Durante la eyaculación, la exposición de los espermatozoides al semen provoca una rápida exposición a niveles de bicarbonato mucho más elevados, de unos 25 mM, y la consiguiente activación del sAC.

El monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) es un componente crucial a lo largo del ciclo vital del espermatozoide. La activación del sAC en el momento de la eyaculación provoca un aumento de los niveles de AMPc, lo que activa la motilidad y la capacitación espermáticas, dos factores cruciales para que los espermatozoides puedan fecundar el ovocito.

En particular, estudios anteriores han indicado que, a pesar de la amplia distribución de la sAC en los tejidos de los mamíferos, en los espermatozoides pueden encontrarse distintas isoformas de sAC. Así pues, la inhibición de la sAC podría constituir un método anticonceptivo masculino seguro con escasos efectos secundarios.

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Anteriormente, los investigadores del presente estudio identificaron varios inhibidores de moléculas pequeñas que se dirigen específicamente a la sAC in vitro para bloquear en última instancia varios procesos necesarios para la fecundación en espermatozoides humanos y de ratón. A partir de estos datos, los investigadores utilizaron sus esfuerzos de diseño de fármacos asistidos por estructuras para identificar un potente inhibidor de sAC que presentara propiedades similares a las de un fármaco y pudiera resistir la exposición a un entorno libre de inhibidores, como la vagina tras la eyaculación.

Estos esfuerzos condujeron a la identificación del TDI-11861, que se une fuertemente a la sAC e inhibe la actividad de la adenilil ciclasa in vitro a baja concentración. Además de ser un inhibidor más potente, se observó que el TDI-11861 presentaba un tiempo de permanencia 200 veces mayor tras unirse al sAC.

Además, este fármaco de investigación no planteó ningún riesgo mutagénico o citotóxico in vitro. Cuando se utilizó para tratar ratones todos los días durante siete días a concentraciones 15 veces superiores a su dosis óptima in vitro , el TDI-11861 tampoco resultó tóxico para el testículo y el epidídimo, ni su tratamiento aumentó el riesgo de formación de cálculos renales.

La eficacia de una dosis oral única de TDI-11861 en ratones se confirmó por la ausencia de aumento de los niveles de AMPc una y tres horas después del tratamiento.

Cuando los espermatozoides aislados de los ratones tratados se diluyeron 100 veces para imitar el entorno libre de inhibidores del tracto reproductor femenino, los espermatozoides tratados con TDI-11861 no respondieron al bicarbonato. Esto difirió de un inhibidor sAC menos potente TDI-10229, en el que los espermatozoides aislados que fueron expuestos posteriormente a un entorno libre de inhibidores recuperaron su capacidad de respuesta al AMPc inducida por el bicarbonato.

Además de la mayor estabilidad del TDI-11861, un único tratamiento oral inhibió con éxito la motilidad de los espermatozoides sin inducir efectos citotóxicos en las células espermáticas. Además, el tratamiento con TDI-11861 no causó ningún efecto adverso en el comportamiento o la eyaculación de los machos.

Conclusiones

El presente estudio analiza la eficacia de un inhibidor de sAC altamente específico, no tóxico, no hormonal y a demanda que puede actuar como anticonceptivo masculino eficaz in vivo. Aunque estas conclusiones se basaron en estudios con ratones, los investigadores prevén que el inhibidor de sAC permanecerá en la vagina humana después de la eyaculación, limitando así la capacidad de supervivencia de los espermatozoides inhibidos por sAC después de las relaciones sexuales.

En comparación con todos los demás anticonceptivos farmacológicos existentes, tanto para hombres como para mujeres, el inhibidor de sAC descubierto en el estudio actual no requiere un tratamiento crónico para ser eficaz y hace que un hombre sea infértil a los 30 minutos de una sola dosis. Además, la fertilidad se restablece al día siguiente, lo que también difiere significativamente de los anticonceptivos actuales, que requieren de varias semanas a meses para recuperar la actividad espermática normal.

Aunque se necesitan futuros ensayos clínicos para confirmar la seguridad y eficacia de este fármaco en humanos, esta innovadora estrategia anticonceptiva tiene el potencial de revolucionar la planificación familiar.