El aumento de la edad paterna puede dar lugar a enfermedades en la nueva generación

En un estudio reciente publicado en la revista Fertility and Sterility, los investigadores evaluaron los efectos de la edad paterna en las nuevas mutaciones y enfermedades de la siguiente generación.

Antecedentes

Los estudios han revelado que los padres de mayor edad tienen un mayor riesgo de tener hijos con enfermedades genéticas. La relación entre una mayor edad materna y las anomalías congénitas en los niños ha llamado mucho la atención. Sin embargo, cada vez hay más investigaciones que demuestran que una edad paterna elevada está relacionada con problemas para concebir, complicaciones en el embarazo y una mayor vulnerabilidad de la descendencia a varias enfermedades, independientemente de la edad materna.

Por lo tanto, cada vez es más importante evaluar el efecto del aumento de la edad paterna en la vulnerabilidad genética y comprender sus orígenes y consecuencias para las parejas individuales y las recomendaciones de salud pública.

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El origen de las mutaciones de novo en el ser humano

En el presente estudio, los investigadores determinaron cómo las mutaciones puntuales de novo (DNM), una de las principales causas de enfermedades genéticas, se ven afectadas por la edad paterna.

La secuenciación del exoma completo (WES) o la secuenciación del genoma completo (WGS) de las familias madre-padre implica la secuenciación de las secciones codificantes del niño y de ambos padres biológicos (WES) o de los genomas completos (WGS). Estas tecnologías han hecho avanzar enormemente la comprensión de la biología del DNM. Estas investigaciones han demostrado de forma concluyente que un recién nacido presenta una media de 60 nuevas mutaciones puntuales, lo que sitúa la tasa media de mutación de la línea germinal humana en casi 1,2×10-8 por nucleótido en cada generación. En general, a medida que aumenta la edad de los padres, el número de DNM crece de forma constante y casi monótona. Aproximadamente el 80% de todas las DNMs están presentes en el alelo derivado del padre, y la edad del padre influye predominantemente en el número de DNMs en un niño en la concepción.

Las pruebas moleculares derivadas de grandes datos de WGS son consistentes con que las réplicas de células madre espermatogonias (SSC) son el factor predominante que influye en el sesgo parental en el origen de los DNM y en el efecto de la edad paterna (PAE) de los DNM. Por ejemplo, se han utilizado grandes conjuntos de datos de mutaciones WGS para derivar ''firmas mutacionales''. Este enfoque muestra que las firmas más comunes observadas en los DNM son similares a las asociadas a las mutaciones somáticas preneoplásicas espontáneas. Esto apoya la idea de que el ciclo de las células madre es el principal proceso mutacional que opera en la línea germinal y el principal contribuyente a las DNM.

DNMs y enfermedades genéticas

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Los datos sobre los DNM procedentes de la investigación WGS/WES de grandes tríos familiares y/o tejidos testiculares revelaron que todos los humanos reciben una cantidad pequeña pero constante de nuevas mutaciones en cada generación. El equipo también observó un fuerte sesgo paterno en cuanto al origen de los DNM, ya que la mayoría de los DNM presentaban firmas mutacionales. Esto sugiere que estos DNM se producen como errores de copia durante el proceso de ciclado de las células madre. Además, la edad paterna fue el principal factor que contribuyó al recuento de DNM en el niño, y la mayoría de los casos mostraron una asociación lineal. Además, el predominio de las enfermedades espontáneas del desarrollo mostró una correlación con la edad paterna similar a la observada para el número de DNMs en el genoma.

En conjunto, estos resultados proporcionan una fuerte evidencia a favor de la hipótesis de que para la mayoría de las enfermedades genéticas causadas por los DNM, el impacto de la edad paterna en la prevalencia de las enfermedades estaba relacionado causalmente con la acumulación gradual de DNM en los SSC. A pesar de que otros numerosos resultados reproductivos adversos, como el nacimiento prematuro, las puntuaciones de Apgar deficientes, el bajo peso al nacer y la elevada morbilidad, muestran un aumento lineal similar con la edad paterna, la asociación de estas enfermedades con la acumulación de DNM en los CSS sigue sin estar clara.

Selección egoísta

La posibilidad de medir y visualizar las mutaciones presentes en el tejido del que proceden, por ejemplo, los testículos o los espermatozoides, ha facilitado un mecanismo a través del cual se detectan frecuentemente los DNM en la población. Este mecanismo se denomina "selección egoísta".

En la selección egoísta, las CSE presentes en el túbulo seminífero del testículo de un humano adulto experimentan espontáneamente raras mutaciones puntuales específicas que imparten características funcionales a las proteínas codificadas. Estas mutaciones confieren a las CSE mutantes una ventaja competitiva y hacen que se expandan clonalmente a medida que aumenta la edad del hombre. A su vez, esto conduce a un fuerte aumento de la abundancia relativa de mutaciones en los espermatozoides a lo largo del tiempo y a un aumento de la probabilidad de fecundación por un espermatozoide mutante, lo que da lugar a un trastorno mendeliano en la descendencia. Este proceso es equivalente al crecimiento clonal observado en la tumorigénesis; sin embargo, ocurre en la línea germinal y no en los tejidos somáticos. Por tanto, las mutaciones egoístas tienen consecuencias no sólo para el individuo en el que se producen, causando un raro tumor testicular benigno, sino también para la siguiente generación.

En general, el riesgo individual de enfermedad para la descendencia debido a la edad paterna avanzada sigue siendo pequeño; sin embargo, su impacto en la salud de la población no es despreciable. Además, las consecuencias de aumentar la edad de la paternidad pueden tener que considerarse a lo largo de varias generaciones.