La investigación sobre el primer pangenoma humano de referencia ayuda a comprender mejor la biología cromosómica

Investigadores del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee han realizado un descubrimiento fundamental sobre la biología de los cromosomas gracias a su trabajo sobre la primera referencia del pangenoma humano.

Publicado recientemente por el Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano en la revista Nature, el borrador del pangenoma utiliza ensamblajes genómicos completos para ofrecer una visión diversa de la composición genética de los seres humanos. Los investigadores del Departamento de Genética, Genómica e Informática de la UTHSC crearon las herramientas técnicas para construir el pangenoma y, a continuación, las utilizaron para comprender la variación en partes del genoma que antes no podían verse.

El proyecto pangenoma pretende cartografiar la totalidad de la variación genética humana para crear una referencia exhaustiva que los genetistas puedan utilizar para comparar secuencias de ADN, lo que puede ayudar al estudio de las conexiones entre genes y enfermedades. El borrador de referencia incluye las secuencias genómicas de 47 personas, y el consorcio pretende aumentar el número hasta 350 a mediados de 2024. El hito se produce más de 20 años después de que se publicara el primer borrador del genoma de referencia.

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La primera versión del proyecto de referencia pretendía hacer una versión única y completa que fuera representativa de un genoma típico, lo que se utilizó en la investigación biomédica con un efecto increíble durante los últimos 20 años".

Erik Garrison, PhD, UTHSC

Según el Dr. Garrison, relacionar un genoma con la referencia original podría causar un sesgo, algo que se comprendió desde el principio pero que no pudo abordarse técnicamente: "Las diferencias entre genomas individuales pueden ser bastante significativas. Esto provoca un sesgo de referencia que hace que la mayoría de los genomas individuales se parezcan más a la referencia de lo que realmente son", afirmó. "El objetivo con el proyecto del pangenoma humano es superar este problema teniendo una referencia que sea una colección de muchos genomas".

Además del Dr. Garrison, el equipo de la UTHSC estaba formado por el profesor asociado Pjotr Prins, PhD; la profesora adjunta Vincenza Colonna, PhD; el becario posdoctoral Andrea Guarracino, PhD; la estudiante de doctorado Flavia Villani; la becaria posdoctoral Silvia Buonaiuto, PhD; y el analista informático Christian Fischer.

El descubrimiento biológico del equipo se publicó en un artículo aparte en Nature junto con el proyecto de referencia del pangenoma. El Dr. Guarracino, la Dra. Colonna y el Dr. Garrison figuran como autores.

El descubrimiento se refiere a la recombinación de los cinco cromosomas acrocéntricos, que tienen los centrómeros más cerca de un extremo que en el centro. Los seres humanos tienen dos copias de la mayoría de los cromosomas: una heredada de la madre y otra del padre. Generalmente se cree que la recombinación, el intercambio de material genético entre cromosomas, se produce entre pares de cromosomas equivalentes, pero los investigadores del UTHSC descubrieron que distintos cromosomas acrocéntricos pueden recombinarse entre sí para intercambiar ADN a través de sus brazos más cortos, lo que supone un cambio significativo respecto a esta concepción convencional.

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Además, el equipo demostró cómo esta observación era clave para resolver el tipo más común de anomalía cromosómica en humanos. Una parte del brazo corto del cromosoma 14 está invertida con respecto a los demás cromosomas acrocéntricos, y la recombinación con él puede dar lugar a una anomalía cromosómica conocida como translocación Robertsoniana. Un cromosoma robertsoniano es una fusión de dos cromosomas acrocéntricos en una orientación cabeza con cabeza. Esto puede provocar un número anormal de copias cromosómicas, lo que causa problemas reproductivos a los portadores de translocaciones robertsonianas.

"La presencia de la copia cromosómica extra causará problemas de fertilidad y está relacionada con el síndrome de Down", afirma el Dr. Garrison, "Hemos sido capaces de proporcionar una descripción molecular de por qué ocurre esto, resolviendo una cuestión sobre la causa de las translocaciones robertsonianas que ha estado abierta durante 50 años. Esto tendrá ramificaciones para el tratamiento potencial, y ayudará a los portadores a entender la causa de su condición genética."

El Dr. Guarracino sugiere que sus métodos abrirán una nueva ola de investigación citogenética basada en secuencias: "Nuestro trabajo aborda las limitaciones de estudios anteriores y sienta unas bases sólidas para futuras investigaciones genómicas y citogenéticas, acercándonos a la resolución de los persistentes misterios de la evolución genética humana", afirma.

La colaboración también allana el camino para tener en cuenta estas regiones en estudios biomédicos y evolutivos que antes las pasaban por alto. "No hemos sido capaces de dar cuenta de la variación en los brazos cortos de los acrocéntricos en estudios anteriores de asociación de todo el genoma y evolución humana", dijo el Dr. Colonna. "Demostramos que estas regiones se comportan genéticamente de forma inusual, y se necesitarán nuevos enfoques para aprovechar la información que contienen en estudios biomédicos a nivel poblacional".

Según los investigadores, el proyecto del pangenoma no ha hecho más que empezar. El Dr. Prins afirmó que la referencia seguirá creciendo, y añadió que cuantas más personas de diferentes procedencias se sumen a ella, más valiosa será. El trabajo del equipo no sólo se aplicará al estudio de los humanos, sino que también podría ayudar a los investigadores de animales a crear un pangenoma que ayude a estudiar especies con mucha más variación que los humanos.

"La gente siempre acudirá a nosotros, porque somos los creadores de las herramientas", afirma Prins, "construir un pangenoma de 100 individuos ya es bastante abrumador, pero dentro de unos años añadiremos miles. Así que tendremos que mejorar el software que puede manejar estas cosas y puede que incluso necesitemos nuevos métodos."

Los investigadores del UTHSC celebran esta semana una conferencia y un curso de tres días en el campus del UTHSC en Memphis y de forma virtual para compartir sus conocimientos. A través del curso práctico, los participantes están aprendiendo los conceptos del pangenoma y sus múltiples aplicaciones. La conferencia incluye ponencias de destacados expertos en el campo de la investigación sobre el pangenoma.