Conocimiento de los sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida
Líderes del pensamiento Thanh T. Nguyen Director de Proyectos Innocore Pharmaceuticals
En esta entrevista, News-Medical habla con Thanh T. Nguyen, director de proyectos de Innocore Pharmaceuticals, sobre los mecanismos que hay detrás de los inyectables de acción prolongada.
¿Puede presentar a Innocore Pharmaceuticals y su función en ella?
Innocore Pharmaceuticals es una empresa de suministro de medicamentos situada en el norte de los Países Bajos.
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Innocore se centra en el despliegue de productos inyectables de liberación sostenida de fármacos, incluyendo una base polimérica patentada para la administración de fármacos. Desarrollamos el proyecto hasta la fase de fabricación GMP, suministrando productos para estudios clínicos de fase uno y fase dos.
Soy director de un programa de desarrollo de inyectables de acción prolongada preparados por extrusión en caliente o gel de formación in situ.
¿Cuáles son las ventajas de los sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida para los pacientes y el sistema sanitario?
Los sistemas de administración de fármacos de liberación inmediata tienen varias desventajas; por ejemplo, pueden dar lugar a una concentración plasmática del fármaco inconsistente en la sangre, superando el límite hasta un nivel tóxico o por debajo del nivel mínimo necesario para garantizar la eficacia terapéutica.
Un inyectable de liberación sostenida o de acción prolongada proporciona una concentración estable del fármaco en el plasma dentro del intervalo terapéutico: inferior al nivel tóxico y superior al nivel mínimo eficaz.
Puede ser beneficioso reducir la frecuencia de las inyecciones, por ejemplo, cuando se inyecta un medicamento en el ojo. Un inyectable de acción prolongada puede que sólo tenga que inyectarse una vez al mes o cada seis meses. Lo estamos desarrollando en colaboración con otra organización. Esto aumenta la comodidad del paciente, reduce las molestias y disminuye los riesgos de inflamación e infección asociados a las inyecciones.
La reducción del número de inyecciones necesarias también puede minimizar los efectos secundarios del fármaco; por ejemplo, los efectos secundarios de los API utilizados para tratar la diabetes pueden reducirse introduciendo una formulación inyectable de acción prolongada.
Crédito de la imagen: onair/Shutterstock.com
¿Qué plataformas tecnológicas y procesos utiliza Innocore para desarrollar sus inyectables de acción prolongada?
Utilizamos una serie de plataformas para producir una formulación con micropartículas, implantes sólidos, recubrimiento liberador de fármacos o geles inyectables.
Utilizamos la plataforma de copolímeros multibloque SynBiosis y los copolímeros tribloque In-Gel para desarrollar inyectables de acción prolongada y obtuvimos un gran éxito en el desarrollo de implantes sólidos utilizando el polímero SynBiosis y la extrusión en caliente.
En cuanto al modelo de negocio, un cliente o socio proporciona la aplicación API y nosotros aportamos nuestro sistema de administración de fármacos. Trabajamos con los socios desde el estudio de viabilidad inicial hasta la fabricación GMP y el suministro para las fases uno y dos de los estudios clínicos.
Una vez que el proyecto llega a la fabricación listada para el ensayo clínico y la fabricación comercial, lo devolvemos a un panel designado o a una OCM seleccionada.
¿Podría ampliar un poco la información sobre el implante sólido inyectable de acción prolongada de Innocore y su encaje en el mercado existente?
Ya existen en el mercado varios implantes inyectables no biodegradables de acción prolongada, como Norplant™, Levoplant™, Implanon™ y Jadelle™. Se trata de implantes de gran tamaño con grandes cantidades de ingredientes activos que ofrecen una eficacia a largo plazo, de unos 3 a 5 años.
En el tratamiento del cáncer de próstata se utilizan implantes específicos no biodegradables, como Zoladex™ de AstraZeneca, que contiene goserelina.
Innocore ha desarrollado un implante sólido inyectable de acción prolongada que utiliza la extrusión en caliente, tanto la matriz monolítica como la forma del implante con la capa de control de la liberación.
Antes de desarrollar la matriz monolítica, utilizamos pequeñas extrusoras MiniLab, ideales para el desarrollo inicial a pequeña escala, de unos 5 a 7 gramos de material. Después, podemos escalar hasta la fabricación a escala de suministro clínico o comercial.
En principio, tenemos que componer o mezclar el polímero y el API y fundir y mezclar los componentes en una extrusora de fusión en caliente. A continuación, creamos una barra de implante utilizando una varilla-matriz antes de extraer el material y cortarlo en implantes.
Los implantes suelen formarse como varillas cilíndricas, pero también los cortamos en láminas finas.
¿Cómo ha beneficiado su experiencia en el desarrollo de implantes inyectables de acción prolongada al trabajar con productos como Zoladex?
Tenemos mucha experiencia en el despliegue de la formulación genérica de productos como Zoladex.
Los implantes para cada una de estas dos fuerzas tienen dimensiones diferentes y requieren la administración por parte de dos inyectores de tamaño diferente: la aguja de calibre 15 para el tratamiento de un mes y la aguja de calibre 14 para el tratamiento de 3 meses.
Para mejorar la administración del tratamiento, desarrollamos y evaluamos el producto genérico de implante de goserelina, Implagres. Desarrollamos la formulación del implante y comparamos las características de liberación del fármaco mediante experimentos de experiencia de liberación individual.
Confirmamos que el perfil de liberación de la formulación de liberación sostenida de 1 mes es el típico de una matriz polimérica de PLGA: no lineal y bifásico en la primera semana, mostrando una liberación lenta del día 0 al 7. Una vez que el polímero comienza a degradarse, la tasa de liberación aumenta del día 7 al 21.
En el día 21, se liberó la mayor parte del contenido del fármaco del implante. Se observó otro descenso en la tasa de liberación cuando las fuentes de API dentro del implante se agotaron.
Comparamos el originador con nuestro implante genérico in vivo para caracterizar las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas - la eficacia del API. En cuanto a los perfiles de liberación, el implante genérico y el originario eran casi idénticos.
Al examinar la farmacocinética in vivo, también observamos que la concentración plasmática de goserelina del día 7 al 21 aumentó significativamente.
Concluimos que el aumento de la concentración de goserelina está relacionado con la fase de liquidación del polímero.
Crédito de la imagen: Kateryna Kon/Shutterstock.com
¿Es posible desarrollar formulaciones que duren más de 3 meses?
Hemos planteado la teoría de que un implante de acción más prolongada para reducir la frecuencia de administración podría lograrse aumentando la cantidad de API para incrementar la duración del tratamiento.
Determinamos mediante un cálculo lineal que se necesitaría una duración de 4 o 6 meses para administrar 14,6 miligramos o 21,6 miligramos de goserelina, respectivamente. Con esa cantidad, necesitaríamos un implante más grande.
Un implante de 1 mes tiene un diámetro de 1,2 mm y una longitud de 10 mm. Para aumentar la duración a 3 meses, se necesitaría un implante más grande de 1,5 mm de diámetro y 15 mm de longitud, e incluso más grande para los tratamientos de 4 y 6 meses.
Un implante de 1,5 mm de diámetro no puede inyectarse fácilmente en el cuerpo y requiere un suministro bajo anestesia, pero aún así ofrece la oportunidad de suministrar una liberación sostenida de goserelina más prolongada a la vez que se mantiene la asequibilidad para el paciente.
¿Hay alguna desventaja en el uso del copolímero PLGA para los inyectables de acción prolongada?
Las desventajas del copolímero de PLGA se derivan principalmente de su cinética de liberación bifásica irregular con el pico de concentración plasmática del fármaco, que no era necesario para mantener la eficacia del mismo.
Esto pone de manifiesto la necesidad de encontrar polímeros biodegradables alternativos adecuados para el desarrollo de implantes inyectables de acción prolongada con perfiles de liberación más consistentes.
¿Podría describir el desarrollo de polímeros biodegradables de Innocore?
Hemos desarrollado un nuevo tipo de polímero biodegradable: el polímero SynBiosis, un polímero de poli(éter) uretano biodegradable e hidrófilo compuesto por monómeros conocidos como la caprolactona épsilon, la dioxanona, la lactida o la glicolita. Utiliza compuestos conocidos como el polietilenglicol y el butanodiol como iniciadores, el octanoato de estaño como catalizador y el diisocianato de butano como extensor de cadena.
SynBiosis es un copolímero multibloque con morfología de fase separada. Hay dos fases diferentes del polímero: el dominio amorfo hidrofílico y el dominio cristalino hidrofóbico.
Una característica del polímero SynBiosis que lo distingue del polímero PLGA convencional es que el producto de liquidación ácido no se acumula in situ. El polímero se hincha y el producto de liquidación se difunde a través del dominio amorfo hidrofílico.
El polímero SynBiosis es altamente biocompatible, y todos los productos de degradación han sido probados y evaluados en cuanto a seguridad in vitro e in vivo utilizando modelos animales. También compartimos con los socios el paquete de datos de biocompatibilidad y toxicidad ISO-10993 durante el desarrollo.
¿Se puede personalizar el polímero SynBiosis?
El polímero SynBiosis es altamente personalizable y puede ser fácilmente adaptado para satisfacer las necesidades de liberación sostenida.
Podemos controlar el grado de hinchamiento o la tasa de liquidación del polímero, lo que permite la entrega a diferentes tasas de liberación y perfiles de liberación mediante el ajuste de la proporción entre el bloque hidrofílico y los bloques cristalinos hidrofóbicos.
También podemos afinar el polímero ajustando el peso molecular del polietilenglicol, el porcentaje de contenido de polietilenglicol, el tipo de monómero, la fracción de monómero, la proporción de bloque y el peso molecular del copolímero multibloque.
El aumento de la goserelina en suero correspondió a la degradación de la matriz del polímero PLGA entre los días 7 y 21, y esa liquidación provocó un aumento innecesario de la concentración de goserelina en plasma, manteniendo la eficacia del fármaco.
Podríamos reducir la dosis utilizando un mecanismo de liberación diferente, así que desarrollamos un implante de goserelina de liberación sostenida de 4 meses utilizando nuestra formulación basada en polímeros SynBiosis.
Utilizando el polímero SynBiosis, la liberación del API es más regular que la métrica PLGA.
Calculamos la liberación diaria del fármaco del implante utilizando 10,8 miligramos de API, observando que mientras la formulación de 1 mes y 3 meses mostraba un pico de liberación diaria de goserelina, la formulación basada en SynBiosis daba lugar a una liberación directa de goserelina regular y constante durante 4 meses utilizando la misma cantidad de API y sin aumentar el tamaño del implante.
¿Es posible controlar la liberación del API mediante otras estructuras o mecanismos?
Hemos observado buenos resultados en el despliegue de implantes de goserelina utilizando una estructura monolítica, pero en algunos casos se necesitaba un producto de dos capas que proporcionara un mecanismo adicional de control de la liberación.
Desarrollamos un implante de doble capa utilizando procesos de coextrusión, pero en algunas aplicaciones, había una incompatibilidad entre los polímeros del núcleo y de la membrana debido a la temperatura de liquidación del API o del polímero.
Para ello, utilizamos un proceso de recubrimiento de alambre para producir una estructura de doble capa..
En este proceso se utilizó una extrusora de 11 mm acoplada a un tinte de recubrimiento de alambre. Se introduce el material del núcleo y el proceso de extrusión se realiza en una cinta transportadora. El control láser mide y mantiene el diámetro del implante y la capa de recubrimiento adecuados.
El proceso da como resultado un tubo cilíndrico con una capa de revestimiento y se corta a la longitud deseada.
Crédito de la imagen: Akkalak Aiempradit/Shutterstock.com
¿Puede utilizarse SynBiosis para desarrollar implantes reversibles de acción prolongada?
Sí, actualmente estamos desarrollando implantes anticonceptivos reversibles de acción prolongada que no requieren una extracción quirúrgica. Esto reduce la necesidad de anestesia local al disminuir el diámetro del implante.
También estamos desarrollando un anticonceptivo en forma de microagujas, que permitirá una administración prácticamente indolora. Este producto debe garantizar que el API o la hormona en el plasma pueda mantener su eficacia durante unos 6 meses.
Después de liberar todo el fármaco, su concentración plasmática debe descender rápidamente, permitiendo a la paciente volver a la fertilidad si lo desea. En este momento, el implante se biodegrada.
Desarrollamos el implante basado en el copolímero multibloque SynBiosis para su uso con goserelina, pero la plataforma es adecuada para una serie de APIs que son sensibles a la temperatura o a una disminución del pH local.
El uso de un copolímero multibloque de SynBiosis permite que los procesos de extrusión se realicen a temperaturas tan bajas como 50-60 °C, protegiendo los API sensibles al calor, como los que se encuentran en los implantes anticonceptivos.
La beneficiosa integridad de SynBiosis permite controlar las características de la liberación de proteínas cuando se utilizan diferentes estructuras de polímeros. Cada API debe acomodarse utilizando un polímero diferente, pero esto nos permitió diseñar específicamente la estructura del polímero para que fuera adecuada para su uso con implantes anticonceptivos de acción prolongada.
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