Un estudio revela un nuevo mecanismo de longevidad de los ovocitos
Los ovocitos son células huevo inmaduras que se desarrollan en casi todos los mamíferos hembra antes del nacimiento. La propagación de futuras generaciones depende de que esta reserva finita de células sobreviva muchos años sin sufrir daños. En los ratones, este periodo puede ser de hasta dieciocho meses, mientras que en los humanos puede durar casi medio siglo, el tiempo medio entre el nacimiento y la menopausia. Cómo logran las células esta notable proeza de longevidad es una cuestión que se viene planteando desde hace tiempo.
Investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) de Barcelona han descubierto un nuevo mecanismo que explica cómo los ovocitos permanecen en condiciones prístinas durante décadas sin sucumbir al desgaste que provocaría el fallo de otros tipos celulares. Los hallazgos, publicados hoy en la revista Cell, representan una nueva frontera para explorar causas inexplicables de infertilidad.
Los investigadores analizaron los agregados proteicos, que son aglomeraciones de proteínas mal plegadas o dañadas. Si no se controlan, estas sustancias nocivas se acumulan en el citoplasma y tienen efectos muy tóxicos. Se sabe que los agregados de proteínas se acumulan en las neuronas y sus efectos se han relacionado con varias enfermedades neurodegenerativas. Las células suelen gestionar los agregados descomponiéndolos con enzimas especializadas. También pueden dividirse en dos nuevas células, concentrando los agregados en una de ellas y evitando la otra.
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Pero los ovocitos no son como las demás células. Su larga vida significa que no pueden disipar las sustancias tóxicas mediante la división celular. Descomponer constantemente agregados de proteínas es una estrategia inviable, ya que requiere utilizar una gran cantidad de energía de la que puede no disponerse. Los ovocitos también tienen la misión de donar todo su citoplasma a un embrión tras fusionarse con un espermatozoide, por lo que prefieren reducir su actividad metabólica, una estrategia que evita generar subproductos que puedan dañar el ADN materno y comprometer el futuro éxito reproductivo. Esto hace que los ovocitos sean especialmente sensibles a los efectos de las proteínas mal plegadas o dañadas.
Sin embargo, "a diferencia de las decenas de miles de artículos sobre la agregación de proteínas en las neuronas, la forma en que los ovocitos de mamíferos afrontan la agregación de proteínas no se ha estudiado en absoluto, a pesar de tener el mismo problema de ser longevos y no dividirse", explica el Dr. Elvan Böke, jefe de grupo del programa de Biología de Ovocitos y Latencia Celular del Centro de Regulación Genómica y autor del estudio.
"Queríamos explorar cómo se las arreglan los ovocitos con estas proteínas mal plegadas o dañadas", añade el Dr. Böke.
Patrullas de limpieza
El equipo del Dr. Böke, dirigido por Gabriele Zaffagnini, empezó recogiendo miles de ovocitos inmaduros, óvulos maduros y embriones tempranos de ratones adultos. Utilizando tintes especiales, observaron cómo se comportaban los agregados de proteínas en tiempo real mediante una técnica denominada imagen de células vivas. También utilizaron microscopía electrónica para ver más de cerca y con detalles nanoscópicos el interior de las células, un trabajo que les llevó cinco años y medio.
Los investigadores descubrieron en los ovocitos unas estructuras especiales a las que denominaron Ensamblajes Vesiculares Endo-Lisosomales (ELVA, por sus siglas en inglés). Estas estructuras -hay unas 50 por ovocito- vagan por el citoplasma, donde capturan y retienen los agregados de proteínas, haciéndolos inofensivos. Las células tienen muchas estructuras subcelulares conocidas como orgánulos, que desempeñan funciones similares a las de un órgano del cuerpo. Los investigadores conceptualizan los ELVA como un "superorganelo" porque se trata de una red de muchos tipos diferentes de componentes celulares que trabajan juntos como una sola unidad.
El estudio reveló un momento crucial durante la etapa de maduración del ovocito, que es cuando un ovocito se convierte en un óvulo maduro, preparándose para la ovulación y la posible fecundación. Durante esta etapa, los investigadores observaron que los ELVA se desplazaban hacia la superficie de la célula y rompían los agregados de proteínas, limpiando esencialmente el citoplasma en profundidad. Se trata de la primera observación de la estrategia única que emplean los ovocitos para deshacerse de los agregados de proteínas.
Un ovocito debe donar todo su citoplasma al embrión en el momento de la fecundación, por lo que no puede permitirse que se acumule basura, lo que supondría un riesgo existencial para su función. En ese sentido, los ELVA son como una sofisticada red de eliminación de residuos o un equipo de limpieza, que patrulla el citoplasma para asegurarse de que no haya agregados flotando libremente. Los ELVA mantienen estos agregados en un entorno confinado hasta que el ovocito está listo para deshacerse de ellos de un solo golpe. Es una estrategia eficaz y energéticamente eficiente".
Dra. Gabriele Zaffagnini, investigadora postdoctoral, Centro de Regulación Genómica
Los agregados proteínicos pueden contribuir a la infertilidad
La fertilidad disminuye con la edad, y la mala calidad de los ovocitos es la principal causa de infertilidad femenina. Las tasas mundiales de infertilidad también van en aumento, y el retraso de la maternidad es uno de los factores que contribuyen a ello. Comprender cómo se mantienen sanos los ovocitos y qué hace que estas estrategias fallen con la edad es fundamental para entender las causas inexplicables de la infertilidad y abrir nuevas vías de tratamiento.
Las conclusiones del estudio sugieren que la presencia de agregados proteicos podría interferir tanto en la calidad de los ovocitos como de los embriones. Cuando los investigadores impidieron experimentalmente la capacidad de los ELVA para degradar los agregados de proteínas durante el proceso de maduración de los ovocitos, se produjo la formación de óvulos defectuosos. Cuando los investigadores intervinieron y "forzaron" a los embriones a heredar proteínas agregadas, 3 de cada 5 (60%) no lograron completar etapas muy tempranas del desarrollo.
"Muchos estudios se han centrado históricamente en un pequeño aspecto de por qué disminuye la calidad de los ovocitos, que son la meiosis y la euploidía. Sin embargo, una revisión reciente de once mil transferencias de embriones ha demostrado que el declive de la fertilidad femenina con la edad está muy influido por otros factores aún desconocidos. Nuestra investigación abre una fascinante vía de futuro para explorar si la degradación de proteínas y los problemas en su regulación en los ovocitos podrían explicar el declive de la salud embrionaria relacionado con la edad", concluye el Dr. Böke.
Otro tipo de células longevas que no se dividen pero tienen que lidiar con agregados de proteínas son las neuronas. La acumulación de estas sustancias nocivas en estas células está relacionada con el desarrollo de varios tipos de enfermedades neurodegenerativas, entre ellas el Alzheimer. ¿Podrían existir también compartimentos similares a ELVA en las neuronas y otros tipos de células? El estudio abre la puerta a futuras vías de investigación más allá del campo de la reproducción.
