Un estudio muestra por qué los hijos de madres obesas son propensos a desarrollar enfermedades metabólicas

Un estudio brasileño publicado en la revista Molecular Human Reproduction ayuda a entender por qué las madres obesas tienden a tener hijos con propensión a desarrollar enfermedades metabólicas a lo largo de su vida, como sugerían investigaciones anteriores.

Según los autores, la "transmisión transgeneracional de enfermedades metabólicas" puede estar asociada a la deficiencia de Mfn2 en los ovocitos (óvulos inmaduros) de la madre. Mfn2 hace referencia a la mitofusina-2, una proteína que interviene en la regulación de la proliferación de las células del músculo liso vascular. Normalmente se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias, los orgánulos que suministran energía a las células. Su deficiencia provoca una inflamación y disfunción mitocondrial, además de alterar la expresión de casi 1.000 genes en los gametos femeninos.

Varios estudios han descubierto que la mitofusina-2 es un importante regulador metabólico. Hay pruebas de que el aumento de peso provoca una reducción de los niveles de la proteína en las células musculares y hepáticas, que desempeñan un papel clave en la regulación de los niveles de azúcar en sangre. En el caso de los diabéticos, su expresión se reduce en estas células".

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Marcos Chiaratti, investigador principal del estudio, profesor de la Universidad Federal de São Carlos

En la reciente publicación, Chiaratti y su grupo informan de los resultados de experimentos con ratones modificados genéticamente para que no expresen Mfn2 sólo en los ovocitos. Se esperaba que la deficiencia de Mfn2 afectara a su fertilidad, pero no fue así. Sin embargo, sus crías ganaron más peso que las de los animales de control y se volvieron diabéticas a los 9 meses de edad, a pesar de haber sido alimentadas con una dieta estándar.

Para investigar los mecanismos moleculares asociados a este fenómeno anormal, Chiaratti estableció una colaboración con investigadores del Centro de Investigación de Procesos Redox en Biomedicina (Redoxome) y del Centro de Investigación en Obesidad y Comorbilidades (OCRC), ambos Centros de Investigación, Innovación y Difusión (CIDD) financiados por la FAPESP. Parte del estudio se realizó durante la investigación de maestría de Bruna García en el Centro de Ciencias Biológicas y de la Salud (CCBS) de la UFSCar, con la supervisión de Chiaratti.

El primer paso fue la identificación del tipo de disfunción que presentan los ovocitos deficientes en Mfn2 al llegar a la fase en la que están listos para ser fecundados. El análisis mostró un número reducido de mitocondrias en estas células y un menor nivel de ATP (trifosfato de adenosina), la molécula que sirve de combustible celular.

Los investigadores también observaron que las mitocondrias de los ovocitos estaban más agregadas de lo normal, ampliadas al doble del tamaño esperado y más alejadas del retículo endoplásmico, un orgánulo con el que necesitan interactuar para importar calcio y otras sustancias cruciales para su funcionamiento.

Según Chiaratti, una de las funciones conocidas de Mfn2 es asegurar que las mitocondrias permanezcan en contacto con el retículo endoplásmico, una estructura que participa en la síntesis y el transporte de varias sustancias en las células. Los resultados del estudio sugieren que la deficiencia de Mfn2 compromete la interacción entre los dos orgánulos, perjudicando las funciones de ambos en los ovocitos.

"Hay pruebas de que la transmisión transgeneracional de enfermedades como la diabetes está relacionada con la disfunción mitocondrial y el estrés del retículo endoplásmico en los ovocitos. Nuestros hallazgos corroboran esta hipótesis", dijo Chiaratti. "La deficiencia de Mfn2 parece afectar a la biogénesis mitocondrial [reduciendo el número de mitocondrias] y a la capacidad de las mitocondrias de desplazarse por el citoplasma para satisfacer la demanda celular de energía".

El siguiente paso consistió en caracterizar el transcriptoma del ovocito deficiente en Mfn2 (toda la gama de moléculas de ARN mensajero expresadas) y compararlo con los controles. Mediante la secuenciación del ARN, los investigadores encontraron 517 genes que se expresaban menos en los ovocitos de los animales modificados genéticamente que en los controles y 426 genes que se expresaban más.

"Luego nos propusimos identificar las vías de señalización que pertenecían a estos genes expresados de forma diferencial. Encontramos vías asociadas al funcionamiento del retículo endoplásmico y de las mitocondrias, así como vías asociadas a procesos endocrinos como la regulación del azúcar en sangre", explicó Chiaratti.

Alteraciones en la descendencia

El análisis de las crías de las hembras modificadas genéticamente se centró en las células del músculo esquelético y del hígado. El objetivo era entender por qué estos animales se volvían diabéticos incluso cuando se les alimentaba con una dieta equilibrada.

Ni las células musculares ni las hepáticas presentaban estrés del retículo endoplásmico, una condición caracterizada por la acumulación de proteínas que perjudica el funcionamiento del orgánulo, y no se encontraron alteraciones mitocondriales en las células musculares. Las mitocondrias de las células hepáticas eran moderadamente disfuncionales.

Como esta alteración no era suficiente para explicar el fenotipo hiperglucémico de las crías, el grupo decidió estudiar la señalización de la insulina en estos animales, ya que la insulina producida por el páncreas permite la entrada de la glucosa en las células y, por tanto, reduce el nivel de azúcar en sangre.

Su análisis de las células del páncreas mostró que la producción de insulina era normal, pero el nivel de insulina en el torrente sanguíneo estaba reducido y la señal que normalmente envía a las células musculares y hepáticas era débil.

"En estos dos tejidos, la insulina provoca un cambio bioquímico en la proteína Akt [proteína quinasa B]. La señal enviada por la insulina hace que esta molécula se fosforile [mediante la adición de fosfato a la cadena proteica] y esto desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en la célula", explicó Chiaratti.

Los resultados de estos análisis, por tanto, sugerían que el tejido muscular y hepático de las crías recibía una pequeña cantidad de insulina, aunque el nivel de producción de insulina por parte del páncreas era normal. Esto planteó la hipótesis, que se confirmará en futuros estudios, de que la insulina se descomponía más rápidamente en el organismo de estos animales.

Próximos pasos

Para profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares que provocan el aumento de peso y la hiperglucemia en las crías deficientes de Mfn2, los investigadores planean repetir el experimento con algunas modificaciones. Las hembras deficientes en Mfn2 serán alimentadas con una dieta alta en calorías para exacerbar los efectos de la deficiencia en sus crías.

"También planeamos investigar, en animales sin ninguna modificación genética, si una dieta alta en calorías por sí sola es suficiente para reducir la expresión de Mfn2 y cambiar la forma en que las mitocondrias funcionan e interactúan con el retículo", dijo Chiaratti.

Se espera que los conocimientos creados por estos estudios permitan desarrollar estrategias para manipular la expresión de Mfn2 en el contexto de la obesidad y ayuden a prevenir la transmisión transgeneracional de las enfermedades metabólicas.

Para Alicia Kowaltowski, profesora del Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP), miembro de Redoxome y coautora del estudio, los resultados obtenidos hasta ahora muestran que la dieta y el estado nutricional de una persona influyen en la forma mitocondrial, uno de los factores que afectan a la fisiología celular. Las proteínas que regulan la morfología mitocondrial son, por tanto, posibles dianas terapéuticas y deberían explorarse en futuras investigaciones.

"Hay que destacar que no encontramos alteraciones significativas en las mitocondrias del tejido hepático a pesar de que los animales eran diabéticos. Esto concuerda con otros estudios que demuestran que la función mitocondrial en el hígado es muy resistente", dijo Kowaltowski, "En nuestra opinión, debe haber mecanismos de protección en el hígado, dada su importancia para el metabolismo. Cuando la disfunción mitocondrial aparece en el hígado, la razón es que el síndrome metabólico ha alcanzado una fase avanzada de desarrollo."

Infertilidad y herencia materna

Financiado por la FAPESP a través de varios proyectos 09/54035-4, 12/50231-6, 17/05899-2, 17/04372-0, 16/11935-9, 16/11942-5, 16/07868-4, 18/06119-3 y 10/51906-1, el estudio recogido en la última publicación forma parte de una línea de investigación que pretende entender cómo las alteraciones mitocondriales, incluidas las mutaciones del ADN, se asocian con la infertilidad y la transmisión transgeneracional de enfermedades.

"Investigaciones anteriores han demostrado que la disfunción mitocondrial puede comprometer la fertilidad de los óvulos. Creamos dos modelos animales con los que investigar este mecanismo con más detalle: en uno inhibimos la expresión de la mitofusina-1 en los ovocitos, y en el otro, inhibimos la expresión de la mitofusina-2", dijo Chiaratti.

La deficiencia de Mfn1 hizo que las mujeres fueran infértiles, como se informó en un artículo publicado en The Faseb Journal.

"En este estudio anterior demostramos que la deleción de Mfn1 específica para ovocitos alteraba la expresión de 161 genes y afectaba a varios procesos en los ovocitos, sobre todo a la comunicación con las células ováricas", dijo Chiaratti. "En el caso de los animales deficientes en Mfn2, observamos otras alteraciones en los ovocitos y la descendencia, pero la fertilidad no se vio afectada. Curiosamente, los efectos de la supresión de Mfn1 se atenuaron en los ovocitos cuando se inhibió simultáneamente Mfn2, lo que sugiere que la acción de Mfn1 se produce después de la de Mfn2".